在绝经前女性中，高催乳素血症所致性腺功能减退症症状与高催乳素血症的程度相一致。绝经后女性也有显著的低雌激素血症，因此溢乳罕见。女性的血清催乳素正常水平高于男性，不需要动态检测。巨催乳素没有直接的临床意义，但可导致患者被误诊为普通高催乳素血症并接受治疗。若第二次检测结果仍然较高，则可确诊高催乳素血症，随后应明确病因。
Author:Peter J Snyder, MDSection
Editor:David S Cooper,
MDDeputy Editor:Kathryn A Martin, MD
译审: 陈丽莉, 副主任医师，Contributor Disclosures
引言
高催乳素血症的临床表现较少且通常易于识别。确定存在催乳素过量后，用于确定潜在病因的后续评估通常比较简单。本文根据相关文献总结高催乳素血症的临床表现和评估，其病因和治疗详见其他资料。
临床表现
绝经前女性和男性的高催乳素血症有典型症状，绝经后女性则不然。
绝经前女性——绝经前女性的高催乳素血症可引起性腺功能减退症，症状包括不孕、月经稀发或闭经[1,2]，少数患者还可出现溢乳。一项回顾性研究通过104例30-44岁的高催乳素血症患者发现，最常见的症状为不孕(48%)、头痛(39%)和月经稀发(29%)[3]。溢乳的发生率略低(24%)。
月经周期紊乱——排除妊娠女性后，10%-20%的闭经是由高催乳素血症导致。其机制似乎为通过抑制GnRH的释放来抑制LH分泌，可能也抑制了FSH的分泌。因此，血清促性腺激素的浓度正常或低，与其他原因引起的继发性性腺功能减退症一样。
在绝经前女性中，高催乳素血症所致性腺功能减退症症状与高催乳素血症的程度相一致。在大多数实验室中，育龄期女性的血清催乳素浓度高于15-20ng/mL(国际单位制单位15-20μg/L)即认为是异常升高。
●血清催乳激素浓度高于100ng/mL(国际单位制单位100μg/L)通常伴有明显的性腺功能减退症、雌二醇分泌低于正常及其症状，包括闭经、潮热及阴道干涩。
●中度高催乳素血症，如血清催乳素水平为50-100ng/mL(国际单位制单位50-100μg/L)，会导致闭经或月经稀发。
●轻度高催乳素血症，如血清催乳素水平为20-50ng/mL(国际单位制单位20-50μg/L)，可能仅导致孕酮分泌不足，缩短月经周期的黄体期[4,5]。即使月经周期正常，轻度高催乳素血症也可引起不孕；这类女性在接受不孕评估的女性中约占20%。
骨密度——与正常女性或月经正常的高催乳素血症女性相比，高催乳素血症导致闭经者的脊柱和前臂骨密度较低[6,7]。骨密度可在治疗恢复月经后增加，但可能恢复不到正常水平[6,7]。与成人催乳素瘤患者相比，青少年患者在诊断时的骨密度较低，并且在接受多巴胺激动剂治疗2年后的改善也较少[8]。
溢乳——绝经前女性的高催乳素血症还可引起溢乳[9]，但一般无此表现。许多出现溢乳的女性血清催乳素浓度正常[9]。
绝经后女性——绝经后女性的性腺功能已经减退，高催乳素血症不会使其改变。绝经后女性也有显著的低雌激素血症，因此溢乳罕见。此时高催乳素血症较难发现，仅在少数患者中因催乳素腺瘤增大至引起头痛或损害视觉而得到诊断，或是在用MRI检查其他问题时偶然发现。
男性——高催乳素血症也可导致男性低促性腺激素型性腺功能减退症，表现为性欲下降、阳萎、不育、男性乳房发育，以及极少发生的溢乳[10,11]。和女性一样，症状均与高催乳素血症的程度有粗略关联。
●低促性腺激素型性腺功能减退症—高催乳素血症引起睾酮分泌减少，血清睾酮浓度降低但无LH分泌增加[10]。与女性一样，催乳素一定是作用于垂体或下丘脑。性腺功能减退症的后果与其他原因导致的性腺功能减退症类似，短期后果包括精力下降和性欲下降，长期后果包括肌肉量减少、体毛减少及骨质疏松症。例如，在一项纳入20例男性患者的研究中，16例出现脊柱骨质减少，6例出现髋部骨质减少[12]。
●阴茎勃起功能障碍–高催乳素血症引起阴茎勃起功能障碍的机制似乎与性腺功能减退症无关，因为在使用多巴胺激动剂纠正高催乳素血症后，阳痿症状得到改善。一项报告表明，使用睾酮纠正性腺功能减退症并不能改善阳痿症状，这与作者的个案观察发现一致[10]。
●不育–虽然高催乳素血症可通过降低LH(可能还有FSH)分泌而引发男性不育，但这在接受不育评估的男性中并不常见。例如，在一项纳入171例不育男性的研究中，只有7例(4%)患有高催乳素血症[11]。
●溢乳–高催乳素血症男性可能会溢乳。该表现在男性中的发生率低于女性，可能是因为没有既往雌激素和孕酮刺激使乳腺组织对催乳激素敏感。
诊断
高催乳素血症的诊断标准为：在男性和绝经后女性中，血清催乳素浓度远高于正常水平[>20ng/mL(20μg/L)]，在绝经前女性中，血清催乳素浓度>30ng/mL。进食可能会轻微刺激催乳素分泌，因此初始血清催乳激素浓度仅轻微偏高时[21-40ng/mL(国际单位制单位21-40μg/L)]，应在确诊前先复查空腹样本。
高催乳素血症可在女性中引起月经稀发、闭经、溢乳和不孕，在男性中引起性腺功能减退症和/或阴茎勃起功能障。所以有此类症状的患者都应接受血清催乳素水平检测[13]。
血清催乳素浓度 — 血清催乳素的正常范围一般为5-20ng/mL(5-20μg/L)。日常活动几乎不会影响催乳素的分泌，因此可随时测定。不过睡眠和剧烈运动可能会轻微升高血清催乳素浓度，情绪或躯体应激、强烈的乳房刺激以及高蛋白膳食偶尔也有这种作用。因此，如果初始催乳素水平仅为临界高值，则应重复检测。女性的血清催乳素正常水平高于男性，不需要动态检测。
诊断误区
钩状效应——存在垂体大腺瘤时，“钩状效应”可能会使催乳激素浓度假性偏低，所以应谨慎看待20-200ng/mL(国际单位制单位20-200μg/L)的催乳素浓度[14-16]。该效应的原因是：极高浓度的血清催乳素[如5000ng/mL(国际单位制单位5000μg/L)]导致放射免疫测定和化学发光检测的捕获抗体和标记抗体都达到饱和，阻碍两者结合到同一抗原形成“夹心”。其结果为催乳激素浓度看似仅为轻度升高，提示垂体大腺瘤无临床影响。可通过1:100稀释的血清重复检查来避免这种假象[13]。
巨催乳素——巨催乳素通过减少催乳素的清除而导致高催乳素血症。巨催乳素是与IgG结合的自体催乳素，大小通常为150-170kDa，而单体催乳素的大小为23kDa[17]。巨催乳素没有直接的临床意义，但可导致患者被误诊为普通高催乳素血症并接受治疗。未免误诊，可要求实验室先用聚乙二醇处理血清样本，在巨催乳素沉淀之后取上清液行催乳素免疫分析。
高催乳素血症的评估
进食可能会轻微刺激催乳素分泌，因此初始血清催乳激素浓度仅轻微偏高时[21-40ng/mL(国际单位制单位21-40μg/L)]，应在确诊前先复查空腹样本。若第二次检测结果仍然较高，则可确诊高催乳素血症，随后应明确病因。大多数高催乳素血症患者都有催乳素腺瘤。因此，评估的目的在于排除高催乳素血症的药物性或垂体外病因，并对下丘脑-垂体区进行神经影像学评估[18]。
病史——应从病史采集开始寻找高催乳素血症的病因。应询问患者的妊娠情况(非病理性高催乳素血症)，是否使用过可引起高催乳素血症的药物，如雌激素、神经阻滞剂(如利培酮)、甲氧氯普胺、抗抑郁药、西咪替丁、甲基多巴和维拉帕米。还应询问患者有无头痛、视觉症状、甲减症状及肾脏病史。
体格检查——体格检查中应特别注意视交叉综合征(例如：双颞侧视野缺损)，并寻找胸壁损伤以及甲减或性腺功能减退症的体征。
实验室/影像学检查——应检查甲减和肾功能不全。
除非患者正在使用可致高催乳素血症的药物或有显著的肾功能损害，否则不论高催乳素血症程度如何，都应进行垂体对比增强MRI检查，以寻找下丘脑-垂体区有无肿块。
在蝶鞍区发现肿块时，应评估其他垂体激素的分泌情况。只有垂体腺瘤可引起其他垂体激素分泌过多，但任何蝶鞍肿块都可引起一种或多种垂体激素分泌不足。评估垂体激素分泌过多时，我们建议进行以下检测：
●血清催乳素(催乳素腺瘤)
●胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)(生长激素腺瘤)
●血浆促皮质素(ACTH)( 促肾上腺皮质激素腺瘤)
怀疑促性腺激素细胞腺瘤或促甲状腺素细胞腺瘤时，还应进行其他内分泌学检查，前者需检测LH、FSH水平，后者检测游离或总T4、TSH水平。
虽然检测激素分泌不足一般不能区分蝶鞍肿块的鉴别诊断，但所有存在肿块的患者都应评估，以识别激素缺乏并进行替代治疗。
如果MRI显示下丘脑-垂体区域正常，且无明显的高催乳素血症病因，则可诊断为特发性高催乳素血症。在部分患者中，这种综合征可能是由影像学检查无法的微腺瘤引起。
药物性高催乳素血症的MRI检查——药物性高催乳素血症的催乳素升高程度取决于所用药物。大多数药物不会使其浓度升高至100ng/mL以上，但抗精神病药物利培酮可使其水平升高至300ng/mL甚至400ng/mL[19]。因此，若患者在使用会升高催乳素浓度的药物且血清催乳素浓度大于100ng/mL(使用利培酮时浓度应超过300ng/mL)，那么我们推荐进行MRI检查。尚无刺激或抑制性内分泌检测可区分高催乳素血症的各种病因。同样，这类患者也不需要重复测定催乳素水平。
慢性肾脏病——慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)中的高催乳素血症是催乳素清除减少所致。在需要透析的终末期肾病患者中，血清催乳素浓度通常高达正常值的10倍[20]。如果终末期肾病(如CKD 4期或5期)患者的催乳素水平处于这一范围，且没有提示垂体肿瘤的其他垂体激素异常和症状(如，视力丧失)，则通常不需要进一步评估垂体。目前还不清楚哪种程度的肾功能障碍会导致催乳素水平升高。因此，尚不确定是否需为轻度肾功能损害患者行垂体影像学检查。极轻微的肾功能损害很可能不会造成催乳素升高。是否需要垂体MRI检查取决于催乳素的升高程度、肾功能损害程度，以及其他发现(如视力损害和其他垂体激素异常)。无论程度如何，肾功能受损患者都不能在MRI检查时使用钆对比剂。
不伴高催乳素血症的溢乳
发病率——溢乳女性的血清催乳素浓度通常正常。在规模最大的溢乳患者病例系列研究中，46%的患者催乳素水平正常[9]。月经正常患者的催乳素正常可能性还要更高。这种现象的原因尚不明确，但通常是因为之前的催乳素升高缓解后持续有乳汁分泌，这在哺乳和药物性高催乳素血症之后最为常见。不伴高催乳素血症的溢乳并不是疾病所致。
诊断——诊断的第一步是确定乳腺分泌物是清亮还是呈乳状。绿色或黑色的液体通常也为乳汁，可通过脂肪染色加以确认。液体中带血时应行乳腺肿瘤评估。若液体为乳汁，则下一步应检测血清催乳素浓度。催乳素水平升高时应按照上文方法寻找病因。催乳素水平未升高表明患者并无疾病，无需进一步检查。乳头溢液的其他原因见其他专题。
治疗——不伴高催乳素血症的溢乳通常无需治疗，因该表现并非疾病且通常不会使患者困扰。少数患者会自发性溢乳并达到污染衣物的程度，此时低剂量多巴胺激动剂(如：卡麦角林0.25mg，一周2次)可将催乳素浓度降至正常水平以下并减少或消除溢乳。
参考文献
1、Gómez F, Reyes FI, Faiman C. Nonpuerperal galactorrhea and hyperprolactinemia. Clinical findings, endocrine features and therapeutic responses in 56 cases. Am J Med 1977; 62:648.
2、Schlechte J, Sherman B, Halmi N, et al. Prolactin-secreting pituitary tumors in amenorrheic women: a comprehensive study. Endocr Rev 1980; 1:295.
3、Bayrak A, Saadat P, Mor E, et al. Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertil Steril 2005; 84:181.
4、Seppälä M, Ranta T, Hirvonen E. Hyperprolactinaemia and luteal insufficiency. Lancet 1976; 1:229.
5、Corenblum B, Pairaudeau N, Shewchuk AB. Prolactin hypersecretion and short luteal phase defects. Obstet Gynecol 1976; 47:486.
6、Biller BM, Baum HB, Rosenthal DI, et al. Progressive trabecular osteopenia in women with hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:692.
7、Schlechte J, Walkner L, Kathol M. A longitudinal analysis of premenopausal bone loss in healthy women and women with hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75:698.
8、Colao A, Di Somma C, Loche S, et al. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:319.
9、Kleinberg DL, Noel GL, Frantz AG. Galactorrhea: a study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. N Engl J Med 1977; 296:589.
10、Carter JN, Tyson JE, Tolis G, et al. Prolactin-screening tumors and hypogonadism in 22 men. N Engl J Med 1978; 299:847.
11、Segal S, Yaffe H, Laufer N, Ben-David M. Male hyperprolactinemia:effects on fertility. Fertil Steril 1979; 32:556.
12、Di Somma C, Colao A, Di Sarno A, et al. Bone marker and bone density responses to dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic males. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:807.
13、Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:273.
14、St-Jean E, Blain F, Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:305.
15、Petakov MS, Damjanović SS, Nikolić-Durović MM, et al. Pituitary adenomas secreting large amounts of prolactin may give false low values in immunoradiometric assays. The hook effect. J Endocrinol Invest 1998; 21:184.
16、Barkan AL, Chandler WF. Giant pituitary prolactinoma with falsely low serum prolactin: the pitfall of the "high-dose hook effect": case report. Neurosurgery 1998; 42:913.
17、Kavanagh-Wright L, Smith TP, Gibney J, McKenna TJ. Characterization of macroprolactin and assessment of markers of autoimmunity in macroprolactinaemic patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70:599.
18、Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65:265.
19、David SR, Taylor CC, Kinon BJ, Breier A. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 22:1085.
20、Lo JC, Beck GJ, Kaysen GA, et al. Hyperprolactinemia in end-stage renal disease and effects of frequent hemodialysis. Hemodial Int 2017; 21:190.
