三年后，赵高参加国家选拔考试，被任命为某县令史。后来，由于他的父母触犯律法受到刑罚成为宦官。当时，秦始皇的长子扶苏已经成年，是秦始皇众多儿子中声望最高的。赵高说服当时的丞相李斯，合谋将胡亥推上皇帝的宝座，并假传秦始皇旨意让扶苏自刎。胡亥继位，号称二世皇帝。子婴对赵高主政早有不满，也怀疑赵高对他不利，在斋戒沐浴五日后，推说有病，并不去参加登基典礼。
“指鹿为马”成语出自秦朝的一个历史故事。
八月己亥（前207年9月27日），中丞相赵高意图谋反作乱，恐群臣不听，乃先设验，持鹿献于秦二世曰：“马也。”秦二世笑曰：“丞相误邪？谓鹿为马。”向身边左右大臣询问，左右或默。或言马以巴结顺从赵高。群臣皆畏惧赵高，莫敢言其过。——《史记·卷六·秦始皇本纪》
公元前207年9月27日，秦二世胡亥和往常一样上朝。他的丞相赵高却想著上演一出大戏，只见他牵了一头鹿来到大殿，说“陛下，臣有一匹宝马良驹要献给陛下。”胡亥笑了：“丞相啊，这明明就是鹿，怎么是马呢？”
赵高却很诚恳地说：“请陛下看清楚，这的确是一匹好马。”秦二世又看了看那隻鹿，问：“马的头上怎会长角呢？”赵高就开始看著左右大臣，说：“陛下如果不信我的话，可以问问众位大臣。”一开始大臣们被赵高的反常举动搞得不知所措，但看到赵高脸上阴险威胁的表情后，就明白这是要让大家站队。有的人就不敢说话明哲保身，有的人仗义执言说这就是鹿，有的人狡诈奸猾，立刻拥护赵高的说法，对秦二世胡亥说，“这确是一匹千里马！”
事后，赵高透过各种手段把那些不顺从自己的大臣纷纷治罪，甚至满门抄斩。
这就是“指鹿为马”故事的全过程。赵高想透过这出戏，来确定谁和自己是穿一条裤子的。杀光对面的人，为自己谋反做准备。没过多久，赵高就逼迫胡亥自杀，准备立子婴为傀儡帝王，却被子婴给反杀。而此时，项羽等豪杰也开始在各地揭竿起义，反对秦王朝的暴政。赵高“指鹿为马”后，也只活了不到四个月而已。
如果你觉得赵高就是个奸佞小人，只会溜须拍马，啥也干不成，那可就误会他了。
赵高生于公元前256年左右，其身世后人知之甚少，司马迁在《史记》中并没有给赵高立传，关于赵高的史料，散见于其中的《秦始皇本纪》《李斯列传》《蒙恬列传》等篇目中。我们知道，赵高父系是赵国王室偏远的一支，先祖可能是来到秦国做人质，之后娶妻生子，才留了下来。赵高生于秦国，其父是文法小吏，在隐官工作 (隐官是用来安置刑满罪人的手工作坊) ，他结识了里面一个受刑罚的女人，组建家庭后生下了赵高、赵成兄弟几人。
赵高兄弟几人在父亲的教导和督促下，很早就开始学习书写和法律事务。十七岁时，赵高进入学室深造，这是秦国官设的培养文法吏员的学校。三年后，赵高参加国家选拔考试，被任命为某县令史 。过了三年，赵高参加国家高级选拔考试，成绩第一，于是被调到秦王宫廷担任尚书卒史，从事文秘工作。后来，由于他的父母触犯律法受到刑罚成为宦官。但赵高为人聪慧勤奋，能文能武。秦始皇才会看中他，留他在身边做赶车夫（中车府令）。
赵高从二十三岁开始，在宫廷里踏踏实实工作了十几年，秦始皇看到赵高办事勤勉，于是在秦统一六国后，提拔赵高做了中车府令，负责皇帝车马管理及日常出行。中车府令虽是中级官吏，但由于工作的特殊性，职位非常重要，赵高正是从这个时候开始，慢慢接近了秦国政治权力的核心。
当时，秦始皇的长子扶苏已经成年，是秦始皇众多儿子中声望最高的。可因为始皇陛下追求长生不老，觉得自己不会死，就一直没有立太子。赵高审时度势，认为扶苏和蒙恬关係太好，即使扶苏当王也捞不到什麽好处，就没有支援扶苏，而是一直在胡亥身边帮他和皇帝爸爸搞好关係。不得不说，支援胡亥，可见赵高眼光独到。
公元前210年，秦始皇人生最后一次东巡，胡亥、丞相李斯和赵高等人随行。返回时，秦始皇生病，之后病情一天天加重，行至沙丘 (今河北广宗县) 时，秦始皇自觉大限已到，于是召赵高起草诏书，命长子扶苏将军队交给蒙恬，火速回咸阳给自己主持丧事。秦始皇下完诏书后很快死了，赵高是当时的中车府令，掌管秦始皇的车驾行驶和印信玉玺。这下机会来了。赵高说服当时的丞相李斯，合谋将胡亥推上皇帝的宝座，并假传秦始皇旨意让扶苏自刎。
胡亥继位，号称二世皇帝。李斯仍任丞相，赵高升任郎中令 (九卿之一)，负责宫廷警卫，成为权倾一时的大人物。
胡亥死后，赵高拿着玺印冲进大殿，准备做皇帝，结果群臣都低头不语。赵高见没人支持，只好改变主意，宣告秦放弃皇帝称号，立公子婴 (秦始皇兄弟) 为秦王， 自己仍然为丞相。
子婴对赵高主政早有不满，也怀疑赵高对他不利，在斋戒沐浴五日后，推说有病，并不去参加登基典礼。赵高派人催促几次，最后只好亲自前去，进门刚问了一句：宗庙大事，王上为什么不来？”就被子婴心腹一刀刺死。子婴做了秦王，下令诛赵高三族。
